Webinaire Les synthèses de stéroïdes d’hier à aujourd’hui AFSSI Sciences de la Vie

Ainsi, le 17β-oestradiol (un œstrogène), l’hormone qui détermine les caractères sexuels secondaires de la femme, est fabriqué par les ovaires et est actif sur les très nombreux tissus qui expriment les récepteurs des œstrogènes. Dans le cas des hormones stéroïdes, qui ne sont pas des protéines codées par des gènes (comme l’insuline) mais des petites molécules issues d’une voie métabolique complexe, la stéroïdogenèse, le mystère est complet ! Les récepteurs des cinq hormones stéroïdes de l’homme et des mammifères (voir Annexe) sont issus d’un ancêtre commun unique et on peut donc se demander comment ces récepteurs ont acquis leur spécificité vis-à-vis de leur hormone. Pour pouvoir répondre à des besoins concernant la veille sanitaire sur une grande échelle, il est nécessaire de disposer d’une méthodologie permettant de mettre en évidence l’état d’exposition réel de la population au risque chimique, notamment l’exposition combinée, à long terme et à faible dose, de plusieurs xénobiotiques.

En rose, la position de la chaîne latérale, clivée pour l’œstradiol mais pas pour le paraestrol A. Grâce à ces résultats nous avons cherché à reconstituer le portrait-robot de l’hormone ancestrale synthétisée chez l’ancêtre commun des chordés, ainsi que la voie de synthèse de cette hormone. Rappelons que le taxon des chordés comprend les vertébrés ainsi que les céphalochordés, tels que l’amphioxus, et les urochordés, comme les ascidies. Chaque voie (boîte rectangulaire) part du cholestérol et mène, en plusieurs étapes successives, à une hormone qui se fixera ensuite sur son récepteur.

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Il en est de même pour les progestagènes dont les indications concernent les troubles liés à une insuffisance en progestérone (syndrome prémenstruel, mastopathies bénignes, préménopause…). D’un point de vue de la structure, ces composés possèdent en général une fonction cétone en position 3, une double liaison en 4-5, 2 méthyles en 10 et 13, et un groupement CO-CH3 en position 17. A la suite des différentes partitions, qui peuvent être répétées plusieurs fois, on a une fraction contenant les ecdystéroïdes.

Ces marqueurs permettent l’étude de sédiments et de roches pétrolifères, comme ceux trouvés en Australie, âgés de 2,7 milliards d’années, issus de cyanobactéries photosynthétiques. Les androgènes comme la testostérone se caractérisent par un squelette à 19 atomes de carbone (2 méthyles en positions 10 et 13). Du fait de l’aromatisation du cycle A, la structure de base des estrogènes ne comporte que 18 atomes de carbone. Outre un usage dans les déficits hormonaux, les dérivés estrogèniques (type éthynylestradiol) entrent dans la composition des pilules contraceptives.

Structures chimiques privilégiées vectrices d’activités thérapeutiques

Il a alors été possible de tester la capacité du paraestrol A à se fixer sur le récepteur ancestral aux stéroïdes de vertébrés, lui aussi reconstitué artificiellement et exprimé dans des cultures de cellules humaines (Figure 4). Ces tests ont permis de montrer que le paraestrol A peut se fixer au récepteur stéroïde ancestral et l’activer, comme attendu pour l’hormone ancestrale. Néanmoins, cette fixation est moins forte que celle observée avec l’œstradiol, une hormone actuelle sans chaîne latérale.

• Implicitement, cela revient à considérer que seuls les récepteurs protéiques évoluent, tandis que l’évolution des hormones se limiterait à l’apparition successive de celles qui sont connues dans la nature actuelle (actualisme moléculaire).
• Se rajoutent à ces substances de nature stéroïdienne les vitamines D comme l’ergocalciférol, sécostéroïde à activité antirachitique dont la structure résulte de la scission entre les carbones 9 et 10 de l’ergostérol (figure 6).
• À noter que les dérivés de la nor-testostérone (absence de méthyle en position 10) présentent des propriétés progestatives utilisées dans un but contraceptif.
• De plus, leur action implique une fixation sur des récepteurs nucléaires, qui sont des facteurs de transcription activant ou réprimant l’expression de gènes différents en fonction de la présence ou de l’absence de ces hormones.

Dans un contexte sportif, « stéroïde » est habituellement employé pour désigner les stéroïdes anabolisants. Selon l’IUPAC, les stéroïdes incluent tous les lipides possédant un noyau cyclopentanophénanthrénique ou dérivant de celui-ci. Sa définition (Une définition est un discours qui dit ce qu’est une chose ou ce que signifie un nom. D’où la…) ne catégorise pas les différents types de stéroïdes. Toutefois, l’IUPAC précise que les « stérols sont des stéroïdes » se caractérisant par la présence d’un groupe hydroxyl -OH sur le carbone C3 (par exemple, le cholestérol (Le cholestérol est un lipide de la famille des stérols qui joue un rôle central dans…) – fig.

Le projet vise également la création d’une base de données métabolomiques de référence à très haute résolution et des expériences MS/MS pour permettre la caractérisation à haut débit de biomarqueurs potentiels (deux thèses en cours dont une démarrée en 2011). De 1953 à 1957, il effectue un stage dans le laboratoire de chimie organique du professeur Max Mousseron où, sous la direction du docteur Winternitz, il travaille sur la chimie organique des stéroïdes, domaine de recherches alors en plein essor. Ces cinq années de travail, dans une atmosphère de rigueur scientifique, lui permettent d’accéder au grade de docteur ès sciences et orientent définitivement ses recherches sur la chimie et la biochimie des stéroïdes, puis vers le groupe plus large des lipides. André Crastes de Paulet s’est consacré à la recherche dans le champ de la biochimie et de la chimie des stéroïdes et des lipides et à leurs applications médicales, notamment en pédiatrie et en réanimation.

Par exemple chez les mammifères, dont l’Homme, la maturation sexuelle est contrôlée par des œstrogènes (comme le 17β-œstradiol) ou des androgènes (comme le 5-déhydrotestostérone) alors que pour les téléostéens (poissons osseux à nageoire caudale symétrique), il s’agit de la 11-cétotestostérone (voir Figure 2). Concernant les insectes, les accumulations de réserves nutritives dans les œufs et durant la mue sont deux phénomènes contrôlés par l’ecdysone. Enfin, chez les nématodes, des stéroïdes appelés acides dafachroniques permettent d’enclencher un développement rapide, tandis que leur absence, lorsque la nourriture est insuffisante, provoque l’entrée en diapause (vie ralentie). De plus, leur action implique une fixation sur des récepteurs nucléaires, qui sont des facteurs de transcription activant ou réprimant l’expression de gènes différents en fonction de la présence ou de l’absence de ces hormones.

Nomenclature et Classification

Mais le fait d’avoir dressé le portrait-robot d’une nouvelle classe de molécules et posé les jalons de leur caractérisation fonctionnelle devrait permettre de rechercher d’autres paraestrols dans la nature. Notamment chez les plus proches cousins des vertébrés, tels que les ascidies ou l’amphioxus, afin de préciser les conditions de l’apparition de ces hormones disparues, ainsi que leur contribution à la mise en place des mécanismes de couplage entre nutrition et reproduction. Une fois formulée cette hypothèse concernant la structure et l’origine évolutive du paraestrol A, il devenait très tentant de la mettre à l’épreuve de l’expérimentation.

Nous poursuivons donc notre association, avec ce projet qui vise au développement et à la validation de nouvelles méthodologies utilisant la spectrométrie de masse à très haute résolution pour réaliser à haut débit des approches métabolomiques sur différentes matrices biologiques. Ces travaux seront réalisés sur nos instruments de spectrométrie de masse à très haute résolution tels que le FT-ICR-MS et le LTQ-Orbitrap. La spectrométrie de masse à très haute résolution est un outil très prometteur pour l’analyse directe de métabolites présents en mélange dans une matrice complexe sans avoir recours à une séparation chromatographique préalable, notamment dans les études métabolomiques à haut débit, ainsi que dans la caractérisation du xénométabolome et du « food » métabolome. La mise au point de la méthode sera réalisée à partir d’échantillons biologiques issus de cohortes disponibles à l’INRA ou au CEA et pour lesquels des analyses par LC/MS ou UPLC/MS qui auront déjà été réalisées, serviront de référence.

Dès les années 90, les points communs entre les mécanismes de signalisation chez les différents animaux ont suscité l’intérêt des biologistes de l’évolution, qui ont d’abord cherché à clarifier les relations de parenté entre ces récepteurs nucléaires aux hormones stéroïdes (Escriva et al. 1997). Ils ont ainsi montré que ces récepteurs constituent une famille multigénique qui comprend d’autres récepteurs hormonaux (aux hormones thyroïdiennes, aux acides rétinoïques et aux prostaglandines), mais aussi des membres qui, soit ne fixent aucune https://fr-steroides.com/product/testoviron-dpt-bayer-250mg-20amp-bayer/ molécule connue, soit fixent de multiples molécules avec une faible spécificité (Laudet et Stéhelin, 1993). Au sein de cette famille, les récepteurs aux hormones stéroïdes de vertébrés étant particulièrement bien étudiés, ils ont fait l’objet d’études d’évolution expérimentale dans lesquelles les séquences de récepteurs ancestraux ont été inférées sur la base des séquences décrites. Le développement de la plupart des animaux est modulé par des hormones stéroïdes qui contrôlent précisément certaines transitions durant le cycle de vie.

• Néanmoins, cette fixation est moins forte que celle observée avec l’œstradiol, une hormone actuelle sans chaîne latérale.
• Enfin, chez les nématodes, des stéroïdes appelés acides dafachroniques permettent d’enclencher un développement rapide, tandis que leur absence, lorsque la nourriture est insuffisante, provoque l’entrée en diapause (vie ralentie).
• Tout d’abord, nous savons que la première étape de coupure de la chaîne latérale de la molécule de cholestérol (en rose), ne se produit que chez les vertébrés.
• Tous les vertébrés utilisent des molécules semblables, les stéroïdes, comme hormones sexuelles femelles (œstrogènes, progestérone) ou mâles (androgènes).
• Dans un contexte (Le contexte d’un évènement inclut les circonstances et conditions qui l’entourent; le…) sportif, « stéroïde » est habituellement employé pour désigner les stéroïdes anabolisants.

Le clivage de la chaîne latérale a fourni à toutes ces enzymes de nouveaux substrats, qui ont pu ainsi générer de nouvelles voies métaboliques aboutissant à la production de molécules dont la spécificité de fixation les rendait aptes à participer à la signalisation hormonale (Figure 6). En quelque sorte, le recyclage en hormones stéroïdes des produits de dégradation du cholestérol représente une sorte de « domestication » moléculaire. Le terme de domestication désigne ici l’acquisition de la capacité à synthétiser de façon endogène un composant moléculaire jusqu’à présent produit dans le milieu. De tels phénomènes ont été clairement établis dans le cas des éléments transposables (Sinzelle et al., 2009).

Nous présenterons dans cette intervention, les travaux anciens et récents de la littérature les plus pertinents qui permettent de préparer ces composés d’intérêt biologique indéniable. La démarche de recherche d’André Crastes de Paulet, prématurément disparu, ne s’est jamais départie de la perspective de la biochimie humaine et de ses préoccupations de de praticien hospitalier et de professeur des universités. Entré au laboratoire de biochimie de la faculté de médecine de Montpellier à l’âge de 20 ans, il poursuivra avec passion, dans cette faculté et dans cette discipline, une carrière d’enseignant-chercheur à laquelle l’Inserm prendra une large part.